Reactie Scheltens

Graag reageer ik namens alle onderzoekers op het standpunt van de heer Bijl dat de uitkomstmaat van de onderzoeken naar Souvenaid onvoldoende gedefinieerd zou zijn.

De eindpunten in beide gepubliceerde studies van Souvenaid waren vooraf duidelijk gedefinieerd in het studieprotocol en in het statistisch plan en zijn uiterst relevant voor de groep met de ziekte van Alzheimer in het vroegste stadium. Immers bij deze groep mensen is doorgaans het geheugen het meest aangetast en levert problemen op in het dagelijks leven. 

Er is in geen geval sprake van ‘kanskapitalisatie’ immers, er is 

-twee keer een positieve uitkomst op de vooraf gedefinieerde uitkomst “geheugen” in 2 afzonderlijk uitgevoerde RCT studies; 

-ter voorkoming van kanskapitalisatie juist gekozen voor  het opzetten van een ‘proof of concept’ studie, gevolgd door confirmatie studies; dit is internationaal de geaccepteerde manier

- d.m.v andere sensitiviteitsanalyses, met verschillende statistische modellen voor beide studies aangetoond dat dezelfde significante uitkomsten aanwezig zijn, hetgeen in hoge mate bijdraagt aan de robuustheid van de uitkomsten op geheugen.

Hieronder nog eens in het kort samengevat wat de studies wel en niet hebben aangetoond: 

Souvenir I

De eerste dubbelblind, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische studie was een ‘proof of concept studie’. De primaire doelstelling was het effect op cognitief functioneren na 12 weken inname te onderzoeken bij 225 drug-naïeve patiënten in de vroege fase van Alzheimer. Dit onderzoek werd uitgevoerd in 29 onderzoekscentra in de EU en VS. Er waren twee primaire eindpunten gedefinieerd: de “delayed verbal recall” (herinnering van een verhaal na 15 minuten) en de ADAS cog, een veelgebruikte algemene cognitieve maat. Er werd een significante verbetering gevonden op de specifieke geheugentest ’delayed verbal recall’’, maar geen effect op de ADAS-cog. In het statistisch plan van de studie stond dat de vooraf geplande mixed model analyse niet uitgevoerd zou worden als de verdeling van de data dat niet toe zou laten. Dit was het geval voor de geheugentest, waarbij 40% van de deelnemers reeds bij aanvang van de studie nul had gescoord, het bekende ‘floor effect’. Deze scheve verdeling leidde er toe dat er een non-parametrische statistische toets moest worden uitgevoerd, die een  significant resultaat toonde op de geheugentest. Het optreden van dergelijke ‘floor’ en ook ‘ceiling’ effecten met cognitieve testen in dit soort studies is in het geheel niet ongebruikelijk en hebben er toe geleid dat recent andere instrumenten met betere psychometrische eigenschappen  worden toegepast in dergelijke vroege Alzheimer patiënten studies. 

Souvenir II

Ter verificatie van de resultaten van Souvenir I, werd de ‘Souvenir II’ studie met 259 Alzheimer patiënten, in vergelijkbaar stadium van de ziekte, die niet op standaard medicatie stonden, gestart. In deze studie was het primaire eindpunt het functioneren van het geheugen gedurende 24 weken interventie, gebruikmakend van de Neuropsychologische Test Batterij (NTB), een instrument voor het bestuderen van veranderingen in cognitief functioneren bij patiënten in de vroege fase van Alzheimer, waarin de ADAS-cog niet geschikt is, zoals nu tegenwoordig in meerdere studies in vroege Alzheimer wordt toegepast. Gezien de ‘floor-effecten’ in de Souvenir I studie op de geheugentest en de nieuwe inzichten met betrekking tot de NTB, werd besloten om de ‘delayed verbal recall’ niet te bestuderen in Souvenir II. Als primair eindpunt werd de NTB geheugen domein score genomen, vooraf gedefinieerd in het studie protocol en gebaseerd op vijf specifieke geheugentesten. De NTB data waren normaal verdeeld en de statistische analyse kon zoals gepland uitgevoerd worden met behulp van een a priori beschreven repeated measures mixed model analyse, waarbij de primaire variabele het verschil in tijdsbeloop van de geheugenfunctie was gedurende 24 weken, zoals beschreven in studieprotocol en statistisch plan,  en niet het effect op 12 of 24 weken. 

Deze analyse toonde aan dat Souvenaid de NTB geheugen domein score significant verhoogde gedurende 24 weken interventie. 

De resultaten van de S-Connect studie, een 24 weken dubbelblind, placebo gerandomiseerde studie met de ADAS cog schaal als primair eindpunt, in een populatie patiënten die een meer gevorderd stadium van de ziekte waren, toonden aan de Souvenaid in dat stadium van de ziekte geen effect meer heeft. 

Op geen enkele plaats in de wetenschappelijke publicaties is gesuggereerd dat Souvenaid Alzheimer geneest, voorkomt of het beloop van de ziekte beïnvloedt. Het effect op geheugen is bescheiden maar kan in een beginstadium van de ziekte, waar geheugenproblemen het belangrijkste symptoom zijn, mogelijk van belang zijn. 

Aanvullende studies zijn onderweg. Deze worden uitgevoerd met (inter)nationale partners en ondersteund door (inter)nationale subsidies.